Quando falamos em Leucemia Mieloide Aguda (LMA), entender as alterações genéticas presentes nas células doentes é fundamental para compreender como a doença se desenvolve e quais tratamentos podem ser utilizados. Entre os genes que ganharam grande importância na avaliação da LMA está o gene FLT3.

O gene FLT3 participa de processos importantes para a formação e o desenvolvimento das células do sangue. Em condições normais, ele ajuda a controlar a sobrevivência, a multiplicação e a diferenciação de determinadas células da medula óssea. O problema surge quando esse gene sofre determinadas mutações que alteram o funcionamento da proteína produzida por ele.

Em uma parcela dos pacientes com LMA, essas alterações fazem com que as células leucêmicas recebam sinais contínuos para crescer e sobreviver. É nesse contexto que o gene FLT3 se tornou um importante marcador molecular da doença e também um alvo para terapias específicas, como a midostaurina, princípio ativo do medicamento Rydapt.

O que é o gene FLT3?

O gene FLT3 é um gene que contém as informações necessárias para a produção do receptor tirosina-quinase 3 semelhante à FMS, conhecido pela sigla FLT3.

Esse receptor fica localizado na superfície de determinadas células e funciona, de maneira simplificada, como uma espécie de “antena” celular. Ele recebe sinais do ambiente e ajuda a transmitir informações para dentro da célula.

Em condições normais, a ativação do gene FLT3 está relacionada a processos importantes da formação das células do sangue, especialmente no desenvolvimento e na sobrevivência de células progenitoras hematopoiéticas.

Isso significa que o gene FLT3 não é, por si só, um “gene da leucemia”. Ele desempenha uma função normal e necessária no organismo. O problema ocorre quando determinadas mutações alteram o funcionamento da proteína FLT3 e fazem com que os sinais de crescimento e sobrevivência celular fiquem desregulados.

Por isso, quando médicos e especialistas analisam o gene FLT3 em uma pessoa com suspeita ou diagnóstico de LMA, o objetivo é identificar se existem determinadas alterações que podem influenciar o comportamento da doença e as decisões relacionadas ao tratamento.

Qual é a função do FLT3 no organismo?

Para entender a importância do gene FLT3, é útil pensar no funcionamento da medula óssea. A medula óssea é responsável pela produção das células do sangue, incluindo:

• glóbulos vermelhos;
• glóbulos brancos;
• plaquetas.

Esse processo precisa ser cuidadosamente regulado. As células imaturas recebem diferentes sinais que determinam quando devem crescer, sobreviver, se multiplicar e amadurecer. A proteína produzida a partir do gene FLT3 participa justamente desse sistema de sinalização.

Quando o FLT3 funciona normalmente, sua ativação ocorre de maneira regulada. O receptor é ativado em resposta ao seu ligante e participa de vias de sinalização que ajudam a controlar a sobrevivência e a proliferação celular.

Em outras palavras, o gene FLT3 faz parte de uma rede que ajuda a manter o equilíbrio necessário para a produção adequada das células sanguíneas.

O problema aparece quando uma mutação faz com que o receptor FLT3 permaneça ativo de forma anormal. Nesse cenário, a célula pode receber sinais contínuos que favorecem sua sobrevivência e multiplicação.

É justamente essa ativação desregulada que pode contribuir para o desenvolvimento e a progressão da LMA em pacientes que apresentam determinadas mutações no gene FLT3.

O que acontece com o gene FLT3 na Leucemia Mieloide Aguda?

A Leucemia Mieloide Aguda é um câncer do sangue e da medula óssea caracterizado pela multiplicação descontrolada de células mieloides imaturas, chamadas blastos.

Essas células anormais ocupam espaço na medula óssea e prejudicam a produção normal das células sanguíneas. Como consequência, o paciente pode apresentar alterações como anemia, redução das plaquetas e diminuição ou alteração da produção de células responsáveis pela defesa do organismo.

Do ponto de vista molecular, a LMA não é uma doença única. Existem diferentes alterações genéticas que podem contribuir para o desenvolvimento da doença, e cada paciente pode apresentar um conjunto específico de alterações.

Entre essas alterações estão as mutações no gene FLT3. Quando ocorre uma mutação ativadora no gene FLT3, a proteína FLT3 pode permanecer ativa de maneira inadequada. Isso gera sinais que favorecem a proliferação e a sobrevivência das células leucêmicas.

Essa característica faz com que a análise do gene FLT3 tenha importância tanto para a compreensão da biologia da doença quanto para a definição de estratégias terapêuticas.

Quais são as principais mutações do gene FLT3?

As alterações mais conhecidas do gene FLT3 associadas à LMA são as mutações do tipo ITD e TKD.

Mutação FLT3-ITD

A sigla ITD vem do inglês internal tandem duplication, ou duplicação interna em tandem.

Essa alteração ocorre quando uma determinada sequência do gene é duplicada dentro da própria estrutura genética. O resultado pode ser uma ativação anormal do receptor FLT3.

A mutação FLT3-ITD é uma das alterações mais importantes encontradas na LMA e está associada a características biológicas específicas da doença.

Historicamente, determinados padrões de FLT3-ITD, incluindo a relação entre a quantidade de alelos mutados e não mutados, foram associados a diferenças de prognóstico. Entretanto, a avaliação do risco de cada paciente é mais complexa e deve considerar o conjunto de alterações genéticas, características clínicas e resposta ao tratamento.

Por isso, a presença de uma mutação no gene FLT3 não deve ser interpretada isoladamente para determinar o prognóstico de uma pessoa.

Mutação FLT3-TKD

Outro grupo importante de alterações envolve o domínio tirosina-quinase, conhecido pela sigla TKD. Essas mutações podem alterar regiões específicas do receptor e também provocar ativação anormal da sinalização do FLT3.

Entre as alterações avaliadas em testes laboratoriais estão mutações em regiões como D835 e I836. Embora FLT3-ITD e FLT3-TKD sejam diferentes entre si, ambas podem ter relevância na avaliação molecular da LMA e na escolha de estratégias de tratamento.

Por que testar o gene FLT3 em pacientes com LMA?

A identificação de mutações no gene FLT3 é importante porque pode ajudar a caracterizar biologicamente a leucemia e orientar decisões terapêuticas.

O diagnóstico moderno da LMA envolve muito mais do que simplesmente identificar a presença de células leucêmicas. Atualmente, exames laboratoriais e moleculares permitem analisar diferentes características da doença.

A pesquisa de alterações no gene FLT3 pode ser realizada por testes moleculares utilizando material obtido, por exemplo, da medula óssea ou do sangue periférico, dependendo da situação clínica e do método empregado.

Um resultado positivo para determinada mutação pode abrir a possibilidade de utilização de terapias direcionadas ao FLT3, de acordo com a indicação aprovada, as características do paciente e a avaliação da equipe médica.

Por esse motivo, o teste do gene FLT3 pode ter um papel importante desde o momento do diagnóstico e também durante a avaliação da doença.

É importante lembrar, entretanto, que o resultado do teste não deve ser analisado de maneira isolada. O médico normalmente considera também idade, condição clínica, características citogenéticas e moleculares, resposta ao tratamento, presença de doença residual mensurável e outros fatores relevantes.

Gene FLT3 mutado significa que a pessoa tem leucemia?

Essa é uma distinção importante. A presença de uma mutação no gene FLT3 não significa, por si só, que uma pessoa tenha LMA. O FLT3 é um gene normal do organismo. O que pode ocorrer é que determinadas mutações nesse gene estejam presentes nas células leucêmicas de pacientes que desenvolveram LMA.

Portanto, o resultado de um teste para gene FLT3 precisa sempre ser interpretado dentro do contexto clínico e dos demais exames realizados pelo hematologista.

Também é importante entender que a mutação geralmente é identificada nas células relacionadas à doença. Isso é diferente de uma alteração genética hereditária, presente desde o nascimento e transmitida de pais para filhos.

Na maioria dos casos de LMA, as mutações encontradas nas células leucêmicas são alterações adquiridas ao longo da vida, chamadas mutações somáticas.

Qual é a relação entre o gene FLT3 e o prognóstico da LMA?

As mutações no gene FLT3 são consideradas relevantes na avaliação prognóstica da LMA. Durante muitos anos, especialmente em determinados contextos de FLT3-ITD, a presença da mutação esteve associada a maior risco de recaída e a resultados menos favoráveis.

No entanto, a interpretação do prognóstico evoluiu com o avanço das classificações da doença e das terapias direcionadas.

Hoje, o prognóstico de uma pessoa com LMA não deve ser definido apenas pela presença ou ausência de mutação no gene FLT3. O cenário é mais complexo e envolve a combinação de diferentes alterações moleculares e citogenéticas, além da resposta individual ao tratamento.

Isso é importante porque o conhecimento sobre a biologia da LMA mudou significativamente nos últimos anos. A identificação de uma alteração genética que antes era vista principalmente como um marcador prognóstico também passou a representar uma oportunidade terapêutica. É nesse ponto que entram os chamados inibidores de FLT3.

O que são os inibidores de FLT3?

Os inibidores de FLT3 são medicamentos desenvolvidos para bloquear a atividade anormal da proteína FLT3 em células que apresentam determinadas mutações.

A ideia é relativamente simples: se uma célula leucêmica depende, em parte, da sinalização anormal do FLT3 para sobreviver e se multiplicar, bloquear essa via pode ajudar a combater essas células. Esses medicamentos fazem parte de uma abordagem conhecida como terapia direcionada ou terapia-alvo.

Isso não significa que o medicamento atue exclusivamente sobre células leucêmicas, nem que seja isento de efeitos adversos. Significa que existe um alvo molecular específico que está relacionado à biologia da doença.

Um dos medicamentos que marcou essa evolução no tratamento da LMA com mutação no gene FLT3 é a midostaurina, comercializada como Rydapt.

Rydapt: o que é e para que serve?

Rydapt é o nome comercial da midostaurina, um medicamento que pertence à classe dos inibidores de quinases. Na LMA, sua utilização está relacionada ao tratamento de pacientes adultos com doença recém-diagnosticada que apresentam mutação no gene FLT3.

Segundo a indicação aprovada pela FDA, Rydapt é utilizado em combinação com quimioterapia padrão de indução à base de citarabina e daunorrubicina e com quimioterapia de consolidação à base de citarabina. A indicação é destinada a adultos com LMA recém-diagnosticada e FLT3-mutada. O medicamento não é indicado como tratamento de indução isolado para LMA.

Na União Europeia, a EMA também indica Rydapt, cujo princípio ativo é a midostaurina, em combinação com quimioterapia padrão de indução e consolidação e, para pacientes que alcançam resposta completa, como manutenção em monoterapia. A indicação é para adultos com LMA recém-diagnosticada e mutação FLT3.

No Brasil, a Anvisa concedeu registro para o Rydapt (midostaurina) para adultos com LMA recém-diagnosticada com mutação de FLT3, em associação às etapas de quimioterapia previstas na indicação. A Anvisa também informou, em 2024, o registro de um medicamento genérico à base de midostaurina, em cápsula mole de 25 mg, com a mesma indicação descrita para pacientes adultos com LMA recém-diagnosticada com mutação de FLT3.

Como o Rydapt funciona?

A midostaurina, princípio ativo do Rydapt, atua como um inibidor de múltiplas quinases.

No contexto da LMA com mutação no gene FLT3, o medicamento tem como um de seus principais alvos a proteína FLT3 alterada.

Quando o FLT3 está mutado e ativado de maneira anormal, ele pode enviar sinais que estimulam a sobrevivência e a multiplicação das células leucêmicas.

Ao inibir essa atividade, a midostaurina ajuda a bloquear parte dessa sinalização.

É importante destacar que o Rydapt não substitui automaticamente a quimioterapia padrão na indicação de LMA. A estratégia aprovada envolve sua utilização em conjunto com determinados esquemas de quimioterapia, e posteriormente, em pacientes que alcançam resposta completa, pode haver uma etapa de manutenção conforme a indicação e a avaliação médica.

Como o Rydapt é administrado na LMA?

A forma de utilização depende do protocolo terapêutico definido pela equipe médica.

Na indicação europeia, por exemplo, o Rydapt é administrado por via oral em ciclos de tratamento. A dose usual descrita pela EMA para LMA é de 50 mg duas vezes ao dia, nos dias 8 a 21 de um ciclo de 28 dias, durante as fases de indução e consolidação, seguindo-se tratamento de manutenção em pacientes que respondem, conforme o protocolo. A duração pode chegar a até 12 ciclos, dependendo da resposta e da avaliação clínica.

A prescrição e o acompanhamento devem ser realizados por profissionais especializados em tratamento de câncer e doenças hematológicas. A dose e o cronograma podem depender do protocolo utilizado, da condição clínica e de possíveis efeitos adversos.

Por isso, informações encontradas na internet não devem ser utilizadas para alterar a dose ou o esquema de tratamento de uma pessoa.

O Rydapt também é usado em outras doenças?

Sim. Além da LMA com mutação no gene FLT3, o Rydapt possui indicações relacionadas a determinados distúrbios de mastócitos.

Na União Europeia, a midostaurina é indicada como monoterapia para adultos com mastocitose sistêmica agressiva, mastocitose sistêmica associada a neoplasia hematológica e leucemia de mastócitos.

Nessas doenças, o mecanismo de ação está relacionado principalmente à inibição de outras quinases, incluindo formas mutadas da proteína KIT.

Portanto, embora o Rydapt seja frequentemente associado ao tratamento da LMA com mutação no gene FLT3, seu mecanismo de ação é mais amplo e o medicamento possui outras aplicações terapêuticas.

O que os estudos mostraram sobre Rydapt e LMA?

Um dos estudos mais importantes para a aprovação da midostaurina no tratamento da LMA com mutações no gene FLT3 foi o estudo de fase 3 conhecido como RATIFY.

O trabalho, publicado no New England Journal of Medicine, avaliou 717 pacientes com LMA recém-diagnosticada e mutação no FLT3. Os participantes receberam quimioterapia padrão associada à midostaurina ou placebo, seguida pelas etapas previstas no protocolo, incluindo manutenção para os pacientes que estavam em remissão.

Os resultados demonstraram uma melhora significativa na sobrevida global e na sobrevida livre de eventos no grupo que recebeu midostaurina.

Na análise publicada, o risco de morte foi menor no grupo tratado com midostaurina, com uma razão de risco de 0,78. O benefício foi observado nos diferentes subtipos de mutação FLT3 avaliados no estudo.

Em uma análise de acompanhamento mais longo, a mediana de sobrevida global foi de 74,7 meses no grupo que recebeu midostaurina, contra 25,6 meses no grupo placebo. A taxa de sobrevida global em quatro anos foi de 51,4% no grupo midostaurina e 44,3% no grupo placebo.

Esses resultados foram importantes porque ajudaram a consolidar uma mudança de paradigma no tratamento da LMA: a identificação de uma alteração molecular específica passou a contribuir não apenas para a caracterização da doença, mas também para a escolha de uma terapia direcionada.

Quais são os efeitos colaterais do Rydapt?

Como acontece com outros medicamentos utilizados no tratamento do câncer, o Rydapt pode causar efeitos adversos.

Na LMA, muitos dos efeitos observados durante o tratamento também podem estar relacionados à própria quimioterapia e à redução das células do sangue.

Entre os efeitos adversos descritos para Rydapt no tratamento da LMA estão:

• neutropenia febril;
• náuseas;
• vômitos;
• dor de cabeça;
• febre;
• pequenas manchas de sangue sob a pele, chamadas petéquias;
• inflamações e alterações na pele;
• redução de determinados tipos de células do sangue;
• infecções;
• aumento da glicose no sangue.

A EMA destaca a neutropenia febril como um dos eventos mais frequentes durante o tratamento de LMA com Rydapt, além de outras complicações que podem ocorrer em pacientes submetidos à quimioterapia.

A bula também contém informações específicas sobre advertências, interações medicamentosas, alterações laboratoriais e outras possíveis reações adversas.

Por isso, o acompanhamento médico durante o tratamento é essencial. O paciente não deve interromper, iniciar ou modificar o uso do medicamento por conta própria.

Rydapt pode ser usado por qualquer paciente com LMA?

O Rydapt não é indicado para todas as pessoas com LMA. Sua indicação na doença está relacionada à presença de determinadas mutações no gene FLT3 e às características clínicas do paciente.

Além disso, a indicação aprovada pode variar de acordo com o país e com as autoridades regulatórias locais. Por isso, o tratamento deve ser definido pelo hematologista com base no diagnóstico molecular, nas condições clínicas e nas recomendações terapêuticas aplicáveis ao paciente.

A FDA, por exemplo, estabelece que a seleção de pacientes para tratamento de LMA com Rydapt deve ser baseada na presença de mutação FLT3 identificada por um teste aprovado para essa finalidade.

Essa é uma das razões pelas quais o diagnóstico molecular se tornou tão importante na LMA.

A presença do gene FLT3 mutado muda o tratamento?

A identificação de uma mutação no gene FLT3 pode influenciar a estratégia terapêutica porque existem medicamentos capazes de atuar sobre a sinalização relacionada a essa proteína. No entanto, a decisão não depende exclusivamente do resultado do teste.

O hematologista avalia um conjunto de informações, como:

• idade do paciente;
• estado geral de saúde;
• características da leucemia;
• alterações cromossômicas;
• outras mutações identificadas;
• subtipo da mutação FLT3;
• resposta à terapia inicial;
• presença ou ausência de doença residual mensurável;
• possibilidade de transplante de células-tronco hematopoéticas;
• risco de recaída.

Portanto, o teste do gene FLT3 é uma peça importante de um quebra-cabeça maior.

O que acontece quando a LMA volta após o tratamento?

A recaída da LMA é uma situação diferente daquela enfrentada no diagnóstico inicial.

Quando a doença retorna ou não responde ao tratamento inicial, o médico pode solicitar novamente exames moleculares. Isso acontece porque o perfil genético das células leucêmicas pode mudar ao longo da evolução da doença.

Nesse contexto, outros medicamentos direcionados ao FLT3 podem ser considerados dependendo da situação clínica e das aprovações existentes em cada país.

Um exemplo é o gilteritinibe, comercializado na União Europeia como Xospata, indicado para adultos com LMA recidivada ou refratária que apresentam mutação FLT3.

Esse ponto é importante para evitar uma confusão comum: Rydapt e outros inibidores de FLT3 não são necessariamente intercambiáveis em todas as situações clínicas. Cada medicamento possui indicações específicas, e a escolha depende do momento da doença, do tipo de mutação, dos tratamentos anteriores e de outros fatores.

Qual é a importância do gene FLT3 para o futuro do tratamento da LMA?

A história do gene FLT3 representa um exemplo de como a medicina de precisão vem transformando o tratamento do câncer. No passado, o diagnóstico de LMA era baseado principalmente na aparência das células ao microscópio, em exames laboratoriais e em características clínicas.

Hoje, os médicos conseguem analisar cada vez mais detalhes moleculares da doença. Isso permite dividir a LMA em grupos biologicamente diferentes e, em determinadas situações, utilizar medicamentos direcionados a alterações específicas.

O desenvolvimento da midostaurina mostrou que bloquear uma alteração molecular relevante pode melhorar os resultados do tratamento. Ao mesmo tempo, a evolução dos estudos sobre FLT3 levou ao desenvolvimento de outros medicamentos e estratégias terapêuticas.

A pesquisa continua buscando respostas para questões importantes, como a melhor forma de prevenir recaídas, superar mecanismos de resistência aos medicamentos e combinar terapias direcionadas com outras modalidades de tratamento.

Rydapt e gene FLT3: entendendo a relação de forma simples

O gene FLT3 é um gene normal que participa da produção e do desenvolvimento das células do sangue. Uma mutação no gene FLT3 pode alterar a atividade da proteína FLT3 e contribuir para o crescimento e a sobrevivência das células leucêmicas em determinados casos de LMA.

A identificação da mutação FLT3 pode ajudar a equipe médica a caracterizar a doença e considerar tratamentos direcionados.

O Rydapt, cujo princípio ativo é a midostaurina, é um inibidor de quinases utilizado, entre outras indicações, no tratamento de adultos com LMA recém-diagnosticada e mutação FLT3, em combinação com quimioterapia conforme os protocolos aprovados.

Os estudos clínicos demonstraram benefício da adição da midostaurina à quimioterapia padrão em pacientes com LMA e mutação FLT3, incluindo melhora na sobrevida global e na sobrevida livre de eventos.

Perguntas frequentes sobre o gene FLT3 e Rydapt

O que significa FLT3?

FLT3 é a sigla utilizada para o receptor tirosina-quinase 3 semelhante à FMS, uma proteína envolvida na sinalização que regula processos relacionados à sobrevivência, multiplicação e desenvolvimento de células hematopoiéticas.

O gene FLT3 é responsável pela leucemia?

Não. O gene FLT3 exerce funções normais no organismo. Algumas mutações adquiridas nesse gene podem contribuir para o desenvolvimento e a progressão da LMA em determinados pacientes.

Toda pessoa com LMA tem mutação no gene FLT3?

Não. A LMA apresenta diferentes alterações genéticas e nem todos os pacientes possuem mutações no gene FLT3.

Quem tem mutação FLT3 pode usar Rydapt?

A presença de uma mutação FLT3 pode ser um critério importante para considerar o uso de midostaurina na LMA recém-diagnosticada, mas a indicação depende do contexto clínico e das regras regulatórias aplicáveis. O tratamento deve ser prescrito e acompanhado por um hematologista.

Rydapt cura a Leucemia Mieloide Aguda?

Não é correto afirmar que o Rydapt, isoladamente, cure a LMA. Na indicação para LMA, ele faz parte de uma estratégia de tratamento que inclui quimioterapia e, em determinados protocolos e situações, manutenção. O objetivo do tratamento é alcançar e manter a remissão e reduzir o risco de progressão ou recaída.

O Rydapt substitui a quimioterapia?

Na indicação de LMA com mutação FLT3, não. O Rydapt é utilizado associado a determinados esquemas de quimioterapia, conforme a indicação aprovada. A FDA, inclusive, informa que o medicamento não é indicado como terapia de indução isolada para LMA.

Rydapt é quimioterapia?

Rydapt é um medicamento antineoplásico de terapia direcionada, classificado como inibidor de quinases. Embora seja utilizado junto com quimioterapia convencional em determinadas fases do tratamento da LMA, ele possui um mecanismo de ação diferente dos quimioterápicos tradicionais.

Existe Rydapt no Brasil?

Sim. A Anvisa concedeu registro para o Rydapt (midostaurina) para o tratamento de adultos com LMA recém-diagnosticada e mutação FLT3, em associação com os esquemas de quimioterapia previstos na indicação. A Anvisa também registrou, em 2024, um medicamento genérico à base de midostaurina.

Conclusão

O gene FLT3 ocupa um lugar importante na compreensão moderna da Leucemia Mieloide Aguda. Embora desempenhe uma função normal na formação e no desenvolvimento das células sanguíneas, determinadas mutações podem provocar uma ativação anormal da proteína FLT3, contribuindo para a multiplicação e a sobrevivência das células leucêmicas.

A identificação dessas alterações trouxe novas possibilidades para o tratamento da LMA. O desenvolvimento de terapias direcionadas, como a midostaurina, representou um avanço significativo na busca por tratamentos mais alinhados às características moleculares de cada paciente.

O Rydapt, cujo princípio ativo é a midostaurina, tornou-se uma opção terapêutica importante para adultos com LMA recém-diagnosticada e mutação FLT3, sendo utilizado em combinação com esquemas específicos de quimioterapia e, conforme a indicação aprovada, em manutenção após resposta completa.

Ao mesmo tempo, é fundamental lembrar que a LMA é uma doença complexa. A presença de uma mutação no gene FLT3 é apenas uma parte da avaliação. O tratamento precisa considerar o conjunto de características da doença e do paciente, e deve ser definido individualmente por uma equipe especializada.

O avanço das pesquisas sobre o gene FLT3 mostra como o conhecimento da biologia molecular do câncer pode abrir caminho para tratamentos mais específicos. Para pacientes e familiares, compreender esses termos pode ajudar a acompanhar melhor as conversas com a equipe médica e entender por que determinados exames genéticos são solicitados ao longo da jornada de tratamento.

Nota importante: este conteúdo tem finalidade exclusivamente informativa e não substitui a avaliação de um hematologista ou oncologista. As indicações, doses, contraindicações e formas de utilização de medicamentos podem variar conforme o país, a situação clínica e as atualizações regulatórias. Para informações oficiais sobre o uso do Rydapt no Brasil, deve-se consultar a bula aprovada pela Anvisa e a orientação do profissional de saúde responsável pelo tratamento.